王贵强-北京大学第一医院

《中国慢性乙型肝炎防治指南》提出乙肝治疗的总体目标是：“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间”。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。为此，39.net专访了王贵强教授。

　　一、抗病毒治疗的时机

　　抗病毒治疗是病因的治疗，国内外专家都在强调。它的适应症有：

　　1、慢性乙肝患者 包括e抗原阳性及阴性患者。

　　2、有转氨酶升高，肝脏有炎症坏死的。

　　3、肝硬化 包括失代偿期及代偿期。

　　4、转氨酶升高达正常值的二倍，对e抗原阳性慢乙肝，病毒达105拷贝/ml就应该治疗；e抗原阴性慢乙肝，病毒达104拷贝/ml就要治疗。

　　慢性乙肝不可能每月检查，查时也不一定正好是转氨酶升高。转氨酶达不到正常值的二倍，但如果反复升高，DNA大于也呈现阳性，也应该抗病毒治疗。需要注意很多原因可以导致转氨酶升高，如劳累、熬夜、腹泻、感冒等。治疗前要注意排除其它原因导致的转氨酶升高。此外，应用将酶药物，可以使转氨酶正常，也需要注意。

　　代偿期肝硬化，DNA大于105，e抗原阳性及e抗原阴性，DNA大于104，不论转氨酶是否升高都要抗病毒治疗。

　　失代偿期肝硬化：只要HBV DNA阳性都要治疗，通过抗病毒治疗控制病情进展，减少肝硬化、肝癌的发生。美国AASLD新的《指南》中也和我国《指南》的意见一致，只要DNA阳性，不管转氨酶是否升高都要抗病毒治疗。

　　应用免疫抑制剂或细胞毒药物的慢乙肝患者，应该常规使用抗病毒治疗，预防乙肝的发作。如肿瘤化疗的患者，乙肝病毒表面抗原阳性，应该在化疗前至少一周使用拉米夫定等核苷类似物，防止乙肝发作。

　　我国《慢性乙型肝炎防治指南》中一般适应证包括：

　　(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；
　　(2) ALT≥ 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；
　　(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死。
　　具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。

　　应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT 升高，也应排除因应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST 水平可高于ALT ，对此种患者可参考AST 水平。

　　二、如何做到个体化用药

　　目前治疗乙肝的药物主要有三类，一是干扰素，二是核苷类药物，三是免疫调节剂。干扰素治疗慢性乙型肝炎有效率在30%左右，但一旦有效则应答持久；相对来讲，干扰素副作用要多些，如骨髓抑制等。

　　个体化用药包括药物的选择、适应症、疗程及停药指标，不同专家有不同看法和治疗方案。个人认为对初次治疗的e抗原阳性慢乙肝患者，HBV DNA水平不是特别高，建议先用干扰素治疗。因为HBV的持久抑制或清除，机体免疫系统的作用是至关重要的，而干扰素能够提高机体的免疫应答，若出现治疗应答则持续时间较长，病人可以稳定一段时间。核苷类药物口服方便、副作用小，对HBV DNA抑制作用强，但持续应用会出现病毒耐药性变异，对于初次用干扰素治疗无效的患者可以用核苷类药物治疗。个体化用药可以从以下几个方面考虑：

　　1、首选 初次治疗要避免耐药及无效，适应症的选择非常重要，一定要排除其它原因引起的转氨酶升高。

　　2、疗程 用普通、长效干扰素治疗半年，从循证医学的角度，普通干扰素治疗半年后有效患者，应该继续抗病毒治疗，能够提高持久免疫应答。

　　3、核苷类似物治疗e抗原阴性慢乙肝，出现应答后还要巩固治疗，总疗程至少二年半；e抗原阳性治疗至少二年。

　　4、年龄大、肝脏基础不好、失代偿期、e抗原阴性的患者原则上要长期治疗，但究竟要治疗多长时间目前还未明确。

　　三、停药指征

　　目前治疗终点，在e抗原阳性慢乙肝是HBeAg血清转换，但仍有部分患者停药复发，个体化停药指征最好看肝脏组织内cccDNA模板是否下降，如cccDNA模板没有下降，则停药肯定复发；对e抗原阴性慢乙肝，美国新的指南建议停药标准为HBsAg消失。是否合适尚待进一步循证医学证据支持。

　　四、综合各方面情况合理用药

　　慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗一定要在医生的指导下进行，定期随访，复查肝功能、肾功能、病毒指标（包括“二对半”、病毒定量、病毒变异情况）、血常规等。不能自行买药，随意吃药，随意停药。医生会根据病情发展、治疗反应、可能出现的副作用等，及时调整用药，决定疗程，以期达到最佳治疗效果，最大程度上减少肝硬化、肝细胞肝癌的发生。

　　病毒数量是反应病毒的复制能力，病毒载量下降是好迹象，但并不等于疾病康复了；转氨酶正常也并不等于肝脏无炎症或坏死；e抗原消失不等于病毒消失，e抗原血清转换也只是提示病毒数量下降，病情活动的可能性减少。如果单纯HBV DNA水平下降，但e抗原没有血清转换，则停药常常复发。因此，要综合各种指标，根据检查情况判断如何用药。

  

　　王贵强，北京大学第一医院，感染疾病科、肝病中心主任，教授。

　　主要从事各种肝病的诊断、治疗和研究工作，包括病毒性肝炎，肝硬化，自身免疫性肝病等；致力于传染病诊断和治疗，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，以及免疫发病机理和免疫治疗等工作。主持卫生部临床学科重点项目“慢性乙型肝炎个体化治疗模式的研究”，美国CMB基金项目，以及病毒性肝炎免疫发病机理和免疫治疗的基础和临床研究。 

　　1998年7月至2001年5月在美国留学，研究病毒性肝炎免疫发病机理，研究病毒及肿瘤细胞诱导T淋巴细胞凋亡的分子机制，以及应用抗原递呈细胞--树突状细胞过继免疫治疗的基础和临床研究。已在国际核心刊物(J  Exp Med, Leukemian, J Biol Chem等) 发表论著16篇，国内核心期刊发表论文50余篇。曾经获国家科技进步三等奖一项，黑龙江省科技进步一等奖一项。1996年荣获“第二届全国优秀中青年医学科技之星” 称号。现兼任中华医学会感染学分会常委兼秘书，病毒性肝炎学组副组长，中国医师协会感染科医师分会副会长等。